时郗鉴镇守广陵，手握江北兵权，成为制衡王敦的关键力量。
晋明帝暗中遣使联络郗鉴，拜其为安西将军，让其整军备战，伺机讨伐王敦。
太宁二年（公元324年），王敦再次举兵叛乱，直指建康。
郗鉴临危受命，被召回朝中任尚书令，与温峤等忠臣共商平叛之策。
他向晋明帝献策，建议先安抚拉拢荆州刺史陶侃、豫州刺史祖约等方镇势力，再集中兵力抵御王敦的叛军。
同时，他亲自坐镇建康，稳定朝局，鼓舞士气。
在郗鉴等人的周密部署下，王敦叛军节节败退，王敦本人也病死于军中，叛乱最终得以平定。
平叛之后，晋明帝论功行赏，封郗鉴为高平侯，加散骑常侍。
此时的郗鉴已成为东晋朝堂的核心重臣，他却从不居功自傲，依旧低调谦和，尽心辅佐明帝整顿朝纲，恢复生产。
太宁三年（公元325年），晋明帝驾崩，年仅五岁的晋成帝司马衍即位，由庾亮、王导等辅政。
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